甲磺酸伊马替尼片

甲磺酸伊马替尼片不良反应

晚期恶性肿瘤患者可能会出现相互混杂的临床症状,但由于它们与潜在疾病、疾病本身进展、以及同时服用多种药物有关,因此常难以明确它们的因果关系,

一般来说,包括儿科在内的CML患者长期每日口服本品的耐受性较好,大多数成年患者在治疗的某一时间点会发生不良事件,但绝大多数为轻至中度,且临床试验中仅2.4％的新诊断患者、4％干扰素治疗失败的晚期慢性期患者、4％干扰素治疗失败的加速期患者以及5％干扰素治疗失败的急变期患者因药物相关性不良事件导致治疗中断,GIST研究中,4％的患者因药物相关性不良事件而中断本品治疗,

所有适应症患者发生的不良反应相似,仅有两种情况例外:GIST患者发生骨髓抑制较少,肿瘤内出血仅在GIST患者中观察到(见【注意事项】),最常报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心、呕吐、腹泻、肌痛、肌肉痛性痉挛及皮疹,这些不良事件均容易处理,所有研究中均报告有浮肿,最初可表现为眶周或下肢浮肿,但严重浮肿少见,并且经利尿剂、其它支持疗法、或某些患者通过降低本品剂量后均可缓解,

多种不良事件如胸腔积液、腹水、肺水肿以及伴或不伴浮肿的体重快速增加均可统称为“潴留”,

这些不良事件可通过暂时停用本品和／或使用利尿剂和／或适当的支持疗法缓解,但少数事件是重度或威胁生命的,个别急变期患者因复杂的胸腔积液、充血性心力衰竭及肾衰竭而死亡,

不良反应按发生率降序排列,采用下述规定:很常见(≥1／10)；常见(≥1／100,[1／10)；不常见(≥1／1000,[1／100)；罕见(≥1／10,000,[1／1000)；非常罕见([1／10,000),包括个案报告,

以下不良反应为CML和GIST临床研究中的发生率,

全身性异常
很常见:水潴留、周围浮肿(56％)、疲劳(15％)
常见:乏力、发热、畏寒、全身水肿、寒战、僵直
不常见:胸痛、不适、出血

传染病／感染
不常见:败血症、肺炎1、单纯疱疹、带状疱疹、上呼吸道感染、胃肠炎、鼻咽炎、鼻窦炎、蜂窝组织炎、流感、泌尿系统感染
罕见:真菌感染

血液与淋巴系统异常
很常见:中性粒细胞减少(14％)、血小板减少(14％)和贫血(11％)
常见:全血细胞减少、发热性中性粒细胞减少
不常见:血小板增多、淋巴细胞减少、骨髓抑制、嗜酸粒细胞增多、淋巴结病
罕见:溶血性贫血

代谢和营养失衡
常见:食欲不振
不常见:脱水、高尿酸血症、低钾血症、食欲增加、食欲降低、痛风、低磷酸盐血症、高钙血症、高血糖症、低钠血症
罕见:高钾血症、高镁血症

精神异常
常见:失眠
不常见:抑郁、焦虑、性欲降低
罕见:意识模糊

神经系统异常
很常见:头痛2(11％)
常见:头晕、味觉障碍、感觉异常、感觉减退
不常见:脑溢血、晕厥、周围神经病变、嗜睡、偏头痛、记忆损害、坐骨神经痛、腿多动综合症、震颤
罕见:脑水肿、颅内压增高、惊厥、视神经炎

眼部异常
常 见:眼睑水肿、结膜炎、流泪增多、视力模糊、结膜下出血、眼干
不常见:眼刺激症状、眼痛、眶周浮肿、巩膜出血、视网膜出血、眼睑炎、黄斑水肿
罕见:视神经乳头水肿、玻璃体出血、青光眼、卡他症状

耳和迷路异常
不常见:头晕、耳鸣、听力丧失

心脏异常
不常见:心悸、充血性心力衰竭3、肺水肿、心动过速
罕见:心律失常、房颤、心跳骤停、心肌梗塞、心绞痛、心包积液、心包炎、急性心压塞

血管异常
常见:潮红4、出血4
不常见:血肿、高血压、低血压、四肢发冷、雷诺氏现象
罕见:血栓／栓塞

呼吸道、胸和纵隔异常
常见:鼻衄、呼吸困难、咳嗽
不常见:胸腔积液5、咽喉痛、咽炎
罕见:胸膜痛、肺纤维变性、间质性肺炎、肺动脉高压、肺出血
非常罕见:过敏性休克

消化系统异常
很常见:恶心(51％)、呕吐(25％)、腹泻(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14％)
常见:腹胀、胀气、便秘、胃食道返流、口腔溃疡、口干、胃炎
不常见:口腔炎、胃肠道出血7、黑便、腹水、胃溃疡、呃逆、暖气、食管炎、呕血、唇炎、吞咽困难、胰腺炎
罕 见:结肠炎、憩室炎、肠梗阻、肿瘤出血／肿瘤坏死(特别是GIST患者)、胃肠穿孔、肠炎

肝胆系统异常
常见:肝酶升高
不常见:黄疸、肝炎、高胆红素血症
罕见:肝衰竭9、肝坏死9

皮肤和皮下组织异常
很常见:周身浮肿(32％)、皮炎／湿疹／皮疹(26％)
常见:颜面浮肿、眶周浮肿、瘙痒、红皮症、皮肤干燥、脱发、毛发稀少、盗汗、光过敏反应
不常见:脓疱疹、瘀斑、挫伤、多汗、荨麻疹、指甲断裂、紫癜、唇炎、皮肤色素沉着过多、皮肤色素沉着过少、牛皮癣、剥脱性皮炎、大疱疹、易瘀伤、毛囊炎、瘀点
罕见:急性发热性中性粒细胞皮病(Sweet综合征)、血管神经性水肿、小疱疹、指甲褪色、多形性红斑、白细胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson综合征、急性泛发性发疹性脓疱病(AGEP)

骨骼肌、结缔组织和骨异常
很常见:肌痉挛、疼痛性肌痉挛(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、关节痛、骨痛8
常见:关节肿胀
不常见:坐骨神经痛、关节肌肉僵硬
罕见:无血管坏死／髋关节坏死、肌无力、关节炎

肾和泌尿系统异常
不常见:肾功能衰竭、肾区痛、尿频、血尿

生殖系统和乳房异常
不常见:男性乳房女性化、勃起功能障碍、乳房增大、阴囊水肿、月经过多、经期紊乱、乳头疼痛、性功能障碍

检查异常
很常见:体重增加
常见:体重减轻
不常见:血碱性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脱氢酶增加
罕见:血淀粉酶升高
1肺炎的不良反应在发生进展的CML和GIST患者中最常见,
2在GIST患者中．头痛是最常见的不良反应,
3以患者-年为基础的报告中,发生在进展的CML患者中的心脏事件较CML慢性期患者更常见,包栝充血性心力衰竭,
4在GISl思者中,潮红是最常见出现不良反应,向GISl和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血肿,出血)是最常出现的不良反应,
5 GIST患者和发生进展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔积液较CML慢性期患者群更常见,
6／7腹痛和胃肠道出血的不良反应在GIST患者中最常见,
8 CML患者中肌肉骨骼痛及相关不良事件多于GIST患者,
9已有因肝衰竭和肝坏死导致死亡的病例报道．

GIST的辅助治疗
最常报告的不良反应与其它临床研究人群报告的相似,包括腹泻、疲劳、恶心、水肿、血红蛋白减少、皮疹、呕吐和腹痛,在GIST辅助治疗中没有新发现的不良反应的报告,伊马替尼和安慰剂治疗的患者中分别有57名(17％)和11名(3％)因为不良反应停药,停药时最常报告的不良反应为水肿、胃肠道功能紊乱(恶心、呕吐、腹胀和腹泻)、疲劳、低血红蛋白和皮疹,

以下为上市后临床应用中发生的不良反应报告,由于这些不良反应报告来自于样本量不确定的研究,故这些不良反应频率或与伊马替尼暴露量间的因果关系是不确定的,

神经系统异常
不常见:脑水肿

眼部异常
罕见:玻璃体出血

心脏异常
罕见:心包炎、心包填塞

血管异常
不常见:血栓／栓塞
非常罕见:过敏性休克

呼吸道、胸和纵隔异常
不常见:急性呼吸衰竭1、间质性肺炎

消化系统异常
不常见:肠梗阻、肿瘤出血／肿瘤坏死、胃肠穿孔2
罕见:憩室炎

皮肤和皮下组织异常
不常见:手足综合征
罕见:苔藓样角化病、扁平苔藓
非常罕见:中毒性表皮坏死松解症型药疹

骨骼肌、结缔组织和骨异常
罕见:无血管坏死／髋关节坏死、横纹肌溶解／肌病
不常见:儿童发育迟缓

生殖系统异常
非常罕见:黄体出血／卵巢囊肿出血
良性、恶性和不明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)

罕见:肿瘤溶解综合征
1已有晚期疾病、严重感染和其它严重合并症引起死亡的病例报道
2已有胃肠穿孔引起死亡的病例报道

实验室检查异常
血液系统
CML患者中,所有研究均报告有血细胞减少,尤其是中性粒细胞和血小板减少,以]750㎎／日的大剂量时发生率较高(Ⅰ期研究),然而血细胞减少的发生率也明显取决于疾病分期,新诊断CML患者血细胞减少的发生率要小于其他CML患者,3或4度的中性粒细胞减少(ANC[1.0 × 109／L)和血小板减少(血小板计数[50×109／L),在急变期和加速期的发生率(中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为59％～61％、44％～63％)较新诊断慢性期患者(中性粒细胞减少发生率为16.7％,血小板减少发生率为8.9％)高4和6倍,新诊断慢性期CML患者中4度中性粒细胞减少(ANC[1.0×109／L)和血小板减少(血小板计数[50×109／L)的发生率分别为3.6％和[1％,中性粒细胞和血小板减少发生的中位数持续时间分别为2～3周和3～4周,对于这类事件,一般可通过降低剂量或暂停用药而缓解,仅个别病例需为此而长期停药,儿童CML患者最常见毒性反应为3或4度血细胞减少,包括中性粒细胞减少、血小板减少和贫血,这些毒性反应通常发生在首次治疗的前几个月,
在GIST患者,出现3级和4级贫血的发生率分别为5.4％和0.7％,这些患者中至少有一部分是与胃肠道或肿瘤内出血有关,3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为7.5％和2.7％,而3级血小板减少的发生率为0.7％,没有患者发生4级血小板减少,全血细胞和中性粒细胞计数降低主要发生在治疗的最初6周,以后细胞计数保持相对稳定,

生化检查
CML患者显著的转氨酶升高([5％)或胆红素升高([1％)不常见,其能够通过减量或停药(中位持续时间约为一周)来缓解,只有不到1％的患者因肝功能实验室检查异常而长期停药,GIST患者(B2222研究)中,6.8％的患者出现3或4级血清谷丙转氨酶(SGPT)升高,4.8％出现3或4级血清谷草转氨酶(SGOT)升高,胆红素升高的发生率小于3％,

也可见到细胞溶解性、胆汁淤积性肝炎或肝衰竭病例,其中有些是致死性的,

甲磺酸伊马替尼片适应症

-用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期；
-用于治疗不能切除和／或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者；
用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料,中国人群数据有限,
用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL),
-用于治疗嗜酸细胞过多综合症(HES)和／或慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL)伴有FIPlLl-PDGFRα融合激酶的成年患者,
-用于治疗骨髓增生异常综合症／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)伴有血小板衍生生长因子受体(PDGFR)基因重排的成年患者
-用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM),无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者
-用于治疗不能切除,复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP),
-用于Kit(CDll7)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗,极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗,